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La Fibromialgia

A cura del Dott. Dario Graceffa


Studi di popolazione, sul dolore cronico diffuso nella maggior parte dei paesi industrializzati suggeriscono che il 10-11% della popolazione hanno questo sintomo. Il dolore cronico regionale si trova nel 20-25% dei della popolazione. Sia il dolore cronico diffuso che regionale si verificano circa 1,5 volte più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini.

Studi di popolazione indicano che il sintomo principale della fibromialgia è il dolore cronico diffuso.
Anche se per molti medici la fibromialgia è univocamente associata con donne che mostrano alti livelli di stress o disagio psicologico in realtà numerose evidenze scientifiche dimostrano che la comorbidità psicologica e psichiatrica è associata alla fibromialgia solo in alcuni pazienti e non rappresenta una caratteristica saliente del quadro patologico sebbene eventi psicologicamente stressanti possano fungere da innesco per lo sviluppo della malattia.
La ricerca ha indicato una forte componente familiare per lo sviluppo di FM.  Parenti di primo grado di soggetti con fibromialgia presentano un rischio otto volte maggiore di sviluppare la fibromialgia rispetto alla popolazione generale.
Studi recenti hanno cominciato a identificare specifici polimorfismi genetici che sono associati con un rischio più elevato di sviluppare la fibromialgia.  Tutti questi polimorfismi coinvolgono il metabolismo o il trasporto delle monoamine (serotonina, dopamina, noradrenalina), sostanze che hanno un ruolo fondamentale nella risposta allo stress.


Condizioni  in grado di innescare la fibromialgia:

⿪ Infezioni (per esempio il parvovirus, EBV, malattia di Lyme, febbre Q,  infezioni delle vie respiratorie superiori)
⿪ Trauma fisico (incidenti automobilistici)
⿪ Lo stress psicologico / disagio, eventi catastrofici
⿪ Alterazioni ormonali (per esempio, ipotiroidismo)
⿪ Farmaci
⿪ Vaccini

PATOGENESI
Lo stress:
La risposta allo stress è mediata principalmente del rilascio della corticotropina (CRH) del sistema nervoso ipotalamico e dall‘attivazione del sistema nervoso simpatico. Recenti ricerche suggeriscono che, sebbene questo sistema negli esseri umani è molto adattabile , la risposta allo stress in molti soggetti  può essere inappropriata per  una vasta gamma di situazioni quotidiane, che non costituiscono una reale minaccia alla sopravvivenza.
Differenze genetiche svolgono anche un ruolo nella espressione della risposta biologica allo stress, così come nei sistemi che elaborano le informazioni sensoriali dolorifiche.
Questi legami teorici tra il sistema dello stress nervoso e l'espressione dei sintomi sono stati  supportati da studi che hanno dimostrato alterazioni dell'asse stressogeno e del sistema nervoso simpatico nella fibromialgia. Nei pazienti affetti da fibromialgia infatti è spesso presente una iperattività sia dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene sia del sistema nervoso simpatico. I lavori più  recenti suggeriscono che, queste anomalie, piuttosto che essere direttamente responsabili dei sintomi, possono predisporre taluni individui a sviluppare la fibromialgia.

Una volta che la fibromialgia si è stabilita, le anomalie più comunemente rilevate riguardano  i sistemi di elaborazione sensoriale del dolore.

Due decenni di studi sperimentali nella fibromialgia hanno dimostrato che:

• Il paziente con fibromialgia è in grado di rilevare stimoli elettrici, di pressione o termici a livelli normali, ma il livello di intensità a cui questi stimoli causano dolore o fastidio è inferiore rispetto alla popolazione generale (iperalgesia).
• Tali risultati non sono influenzati da fattori psicologici di condizionamento.

Queste osservazioni suggeriscono che fattori psicologici, come l'ipervigilanza svolgano solo un ruolo minore nella percezione del dolore nei pazienti affetti da fibromialgia.

Secondo i più recenti studi l'iperalgesia presente nella fibromialgia è causata dallo stato di  inibizione delle vie discendenti noradrenergiche e  serotoninergiche antinocicettive. Alcuni studi hanno dimostrato che il principale metabolita della noradrenalina, 3-metossi-hydroxyphenethylene (MPHG), e dei principali metaboliti della serotonina sono presenti a livelli  più bassi nel liquido cerebro-spinale dei pazienti fibromialgici. Al contrario, l' ipoattività di altri sistemi antinocicettivi come quello che coinvolge gli oppioidi endogeni, sembra non giocare un ruolo causale nella fibromialgia.

Un altro neurotrasmettitore che può giocare un ruolo nella fibromialgia è sostanza P. Tuttavia , la sostanza P  sembra essere un marcatore biologico del dolore cronico più in generale e non specificamente del dolore fibromialgico.


Anomalie di neuroimaging
La risonanza magnetica funzionale (fMRI), ha dimostrato che la quantità di stimolo  necessaria per causare l'attivazione della corteccia somatosensoriale primaria e secondaria, è stata molto più bassa nei pazienti con FM rispetto ai controlli sani.

 

DIAGNOSI
I criteri ACR per la fibromialgia cioè il dolore evocato alla pressione di 11/18 tender-points , non possono essere utilizzati  come rigorosi criteri diagnostici nella pratica clinica. Molti individui che hanno chiaramente la fibromialgia non hanno la positività clinica alla sollecitazione dei tender-points.

 

Nella pratica clinica, si dovrebbe sospettare la fibromialgia in soggetti con dolore multifocale che non può essere spiegato sulla base del danno o infiammazione in quelle regioni del corpo. Mal di testa cronici, mal di gola, dolori al petto, dolore addominale e dolore pelvico sono molto comuni in soggetti con fibromialgia.

Poiché il dolore è una caratteristica distintiva della fibromialgia, è utile mettere a fuoco le caratteristiche del dolore . Il dolore della fibromialgia è tipicamente diffuso o multifocale, spesso cresce e decresce rapidamente, ed è spesso migrante. Queste caratteristiche di 'dolore centrale' sono molto diverse dal dolore 'periferico', dove sia la posizione che la gravità del dolore sono in genere più costanti. I pazienti possono lamentare disagio quando sono toccate o quando indossano vestiti stretti, e possono verificarsi disestesie o parestesie che accompagnano il dolore.


A parte il dolore, una serie di sintomi correlati possono svilupparsi e persistere.

Questi comprendono affaticamento, difficoltà del sonno, debolezza, problemi di attenzione o di memoria,  fluttuazioni di peso inspiegabili, intolleranza al freddo e al caldo. Le allergie sono riportate più comunemente nei pazienti con fibromialgia rispetto alla popolazione generale, anche se questi sintomi spesso non correlano con una vera e propria ipersensibilità IgE-mediata. Questi pazienti sono anche più inclini a lamentare rinite , sinusite e congestione nasale, che ancora una volta possono essere principalmente attribuibili a meccanismi neurali.
Distorsioni uditive , della vista e vestibolari sono spesso riportati, così come la secchezza delle mucose.

'Disturbi funzionali' che coinvolgono organi viscerali sono comuni nella fibromialgia.
Questi includono dolore toracico, bruciore di stomaco, palpitazioni, e la sindrome dell'intestino irritabile. Sincope ed ipotensione sono sintomi che possono verificarsi nella FM, e in alcuni casi saranno accompagnati da ipotensione neuromediata o tachicardia posturale ortostatica.
Disturbi urinari sono comuni, tra cui, non solo il dolore ma anche alterazioni della frequenza minzionale e urgenza. Nelle femmine sono frequenti comorbidità la dismenorrea, le cistiti l'endometriosi e i disturbi della sensibilità vulvare e la vulvodinia, mentre nei maschi questi stessi sintomi sono talvolta diagnosticati come prostatite non batterica.


 

Condizioni che simulano la fibromialgia e che possono confondere la diagnosi:

Comuni:
Ipotiroidismo
Polimialgia reumatica
Malattie autoimmuni in fase iniziale, per esempio artrite reumatoide o lupus eritematoso sistemico
Sindrome di Sjögren

Poco comuni:
Epatite C
Apnee del sonno
Malformazione di Chiari


TRATTAMENTO
I progressi nella comprensione della fibromialgia ha portato a più opzioni terapeutiche per i pazienti con questa condizione.


Terapia farmacologica
La maggior parte degli studi clinici sulla fibromialgia hanno coinvolto gli antidepressivi.
La più antica classe di agenti antidepressivi , i triciclici (TCA), ha mostrato una buona efficacia  tuttavia recenti studi si sono concentrati sugli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e noradrenalina.


Terapie farmacologiche
⿪ Forte evidenza di efficacia: triciclici (amitriptilina, cyclobenzaprine), doppio reuptake della serotonina (SNRI / NSRI - venlafaxina, duloxetina, milnacipran)
⿪ Modeste prove di efficacia: tramadolo, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), pregabalin, agonisti della dopamina
⿪ Debole evidenza di efficacia: l'ormone della crescita, 5-idrossitriptamina, tropisetron, S-adenosil-L-metionina (SAMe)
⿪ Non dimostrata efficacia: gli oppioidi, i FANS, corticosteroidi, benzodiazepine e non-benzodiazepina, la melatonina, guanifenesin, deidroepiandrosterone.

Antidepressivi triciclici (TCA)
La terapia farmacologica più studiata per la fibromialgia consiste nell'uso di basse dosi di composti triciclici. La maggior parte dei TCA aumenta la concentrazione di serotonina e/o norepinefrina (noradrenalina). L'efficacia dei TCA, in particolare amitriptilina, nel trattamento dei sintomi come  dolore, insonnia e stanchezza associata a fibromialgia è supportata da diversi studi randomizzati e controllati. La tollerabilità è un problema ma può essere migliorata con una attenta gestione del dosaggio (iniziando ad esempio con 10 mg di amitriptilina), dando la dose poche ore prima di coricarsi, e progressivamente aumentare molto lentamente la dose.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
A causa di un miglior profilo di effetti collaterali, i nuovi antidepressivi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), sono frequentemente utilizzati nella fibromialgia. Gli SSRI come fluoxetina, citalopram e paroxetina sono stati valutati in studi randomizzati, controllati con placebo.
Molto efficaci sono risultati i cosiddetti SNRI , cioè inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina.Questa selettività si traduce in un minor numero di effetti collaterali e maggiore tollerabilità.
SNRI come venlafaxina, milnacipran e duloxetina, sono stati sottoposti a trial multicentrici recenti e hanno dimostrato di essere efficace in una serie studi.


Farmaci antiepilettici sono ampiamente utilizzati nel trattamento di varie condizioni di dolore cronico, anche nevralgia posterpetica e neuropatia diabetica dolorosa (Pregabalin ha dimostrato efficacia contro il dolore, disturbi del sonno e fatica rispetto al placebo).

Composti sedativo-ipnotici non hanno mostrato effetti significativi sul dolore nella fibromialgia.

Secondo un recente studio il pramipexolo un agonista della dopamina, indicato per il morbo di Parkinson e che ha mostrato l'utilità nel trattamento del disturbo delle gambe senza riposo, può migliorare sia il dolore che il sonno nei pazienti con fibromialgia .

Un recente studio ha riportato che la Tizanidina migliorava significativamente diversi parametri nella fibromialgia, tra cui il sonno, il dolore e le misure della qualità della vita. Di particolare interesse è stata la dimostrazione che il trattamento con tizanidina ha portato ad una riduzione dei livelli di sostanza P nel liquido cerebrospinale dei pazienti con fibromialgia.

Analgesici
Non ci sono stati adeguati studi clinici randomizzati controllati di oppiacei nella fibromi algia.
Un gran numero di pazienti con fibromialgia usa FANS e paracetamolo anche se numerosi studi non sono riusciti a confermare la loro efficacia come analgesici nella fibromialgia.
Terapie non farmacologiche sono la terapia cognitivo-comportamentale e l'esercizio fisico. Entrambi hanno dimostrato di essere efficaci nel trattamento della fibromialgia.

Terapie non farmacologiche
⿪ Forte evidenza di efficacia: l'allenamento cardiovascolare, la terapia cognitivo-comportamentale.
⿪ Modeste prove di efficacia: l'agopuntura, ipnosi, il biofeedback, balneoterapia
⿪ Debole evidenza di efficacia: chiropratica, massaggio manuale, elettroterapia, ultrasuoni. 

Artriti e terapia biologica anti TNF alfa

Effetti della sospensione del farmaco biologico anti-TNF-alfa nell'artrite reumatoide e psoriasica.

Reumatologia, Allergologia e Immunologia Clinica, Dipartimento di Medicina Interna.
Università di Roma Tor Vergata, Roma, Italia


Artrite reumatoide (RA) ed artrite psoriasica (PsA) sono due malattie infiammatorie croniche che colpiscono complessivamente l'1% della popolazione generale. L' aumento del TNF-alfa ha dimostrato di giocare un ruolo chiave nelle prime fasi del processo di infiammazione, durante il quale esso può stimolare l'attivazione delle cellule T e di indurre l'espressione di IL-2, IFNγ, citochine pro-infiammatorie (IL-1 e IL -12). Recenti evidenze suggeriscono che il trattamento con bloccanti del TNF possono produrre una soppressione rapida e sostenuta dell'infiammazione e preservare la funzione articolare. Nel corso degli ultimi anni, gli anti TNF-alfa (cioè adalimumab, infliximab e etancercept) sono rapidamente diventati un'opzione ampiamente utilizzata per il trattamento della malattia articolare infiammatoria a causa del loro buon profilo di sicurezza ed efficacia nel fornire un'eccellente risposta clinica. Tuttavia, linee guida di pratica clinica o dichiarazioni di consenso sui criteri di interruzione della terapia con anti-TNF sono sotto costante revisione. 

I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che tutti e tre i farmaci biologici sono ugualmente efficaci in corso di AR, spondilite anchilosante, artrite psoriasica e psoriasi a placche.

La nostra esperienza: 

Abbiamo valutato le le caratteristiche di efficacia e l'eventuale recidiva di malattia (tempi e la gravità) dopo l'interruzione del farmaco anti TNF alfa in pazienti che hanno ottenuto la remissione clinica e sierologica di malattia dopo trattamento. 

Abbiamo seguito circa 150 pazienti con artrite reumatoide o artrite psoriasica con coinvolgimento cutaneo che avevano ottenuto la remissione dopo terapia con anti TNF alfa e  abbiamo analizzato le caratteristiche della recidiva di malattia dopo la sospensione del trattamento.

I nostri risultati hanno confermato che l'efficacia dei farmaci antiTNF con un profilo di sicurezza ottimo. Un graduale peggioramento della malattia è stato osservato in quasi tutti i pazienti dopo la sospensione e la lunghezza del periodo libero da malattia è stato in media di 18,47 settimane dopo interruzione del trattamento. Una considerazione importante che deriva da questi risultati è che la definizione di remissione dovrebbe essere limitata al periodo di trattamento, essendo l'interruzione del trattamento invariabilmente seguita da una recidiva della malattia.